图1 一项PROBE 试验1
开始本期话题前，不妨先来看这篇发表在Diabetes care 上文章的题目，“低能量饮食或运动对工作年龄成年2 型糖尿病患者心血管功能的影响：一项前瞻性、随机、开放标签、盲终点（PROBE ）试验”1 。作为一个临床科研的好奇宝宝，顿时便产生了以下三个疑问：（1 ）PROBE 试验属于随机对照试验（RCT ）吗？（2 ）PROBE 试验中盲终点的具体含义是什//www.58yuanyou.com么？（3 ）与采用双盲设计的RCT 相比，PROBE 试验设计的优缺点是什么？下面便来一探究竟。
PROBE 试验属于 RCT
要完美回答第一个疑问，就需要对临床研究的类型追根溯源，以明确RCT在其中的具体定位。当前临床研究可分为原始研究和二次研究两大类（图2）：原始研究可根据是否存在人为干预措施，分为实验性研究和观察性研究；二次研究则是对现有研究进行再加工，包括非系统综述和系统综述2 。其中，实验性研究又被称为干预性研究，旨在评价人为干预措施的效果，包括研究对象、干预措施、研究终点三大核心要素，并按是否对研究对象进行随机化分组进一步分为RCT和非随机对照试验（nRCT）2,3 。RCT是评价医疗干预措施效果的金标准，nRCT的分组则因存在选择偏倚，结果的客观性和可靠性下降4 。
RCT 设计需遵循随机化、设置对照、盲法（并不是所有RCT 都必须采用或均能实行）三个基本原则。而PROBE 试验虽然为开放标签的研究，但仍然进行了随机化分组并设置对照，且采用盲终点试验设计5 ，还包括了研究对象、干预措施、研究终点这三大实验性研究的核心要素，所以PROBE 试验属于RCT 。
图2 临床研究分类2,3
PROBE 试验中盲终点指对研究结局评估者实施盲法
盲法又称面罩法，是指在临床研究过程中受试者和（或）研究者和（或）评估者（包括研究结局评估者和数据分析者）对受试者的干预措施分配不知情，有助于在RCT的多个阶段控制偏倚，减少对结局事件的差异性评估6 。图3便进一步清楚展示了成功实施盲法对受试者、研究者、评估者的作用。盲法作为RCT的一个重要而独特方面，可分为单盲、双盲、三盲甚至四盲四种类型（图4）。需要引起重视的是，上述单盲、双盲、三盲、四盲虽都是描述盲法的术语，但使用时常常模棱两可或不一致，为提高RCT报告质量，CONSORT声明已明确要求“如果实施了盲法，须说明分配干预措施之后对谁设盲（例如受试者、研究者、评估者）”。
现在再来看第二个疑问，答案便可跃然纸上：PROBE试验是单盲法RCT，其盲终点具体指对研究结局评估者实施盲法。
图3 盲法对受试者、研究者、评估者的作用
图4 盲法类型
PROBE 试验设计更贴近真实临床实践
近年来，临床医学模式已从经验医学发展到循证医学，而循证医学的核心内容pHEmoZpd正是RCT 及在此基础上制定的指南性文件。根据研究背景与目的的不同，RCT 的具体试验设计也有所不同，基于设盲可以有效地避兔研究者或受试者的测量偏倚和主观偏见，RCT 多建议优先采用双盲设计。然而，随机、双盲、对照的试验设计是把双刃剑，一方面严格的设计可以规范研究过程，利于获得高质量的研究结果，但另一方面也存在一些不足7 ：（1 ）过于严格的设计往往会使受试者的治疗过程脱离真实的临床实践，增加了研究中所获结果在临床实践中难以重复的风险；（2 ）受试者的依从性与试验设计的复杂性呈负相关，部分受试者依从性欠佳，完美设计不一定能得到理想结果；（3 ）双盲法的实施原由网需耗费相当的人力、物力、财力，对临床研究平台要求高。
为解决上述随机、双盲、对照试验设计潜在的局限性，Lennart Hansson 教授（曾先后任国际高血压学会主席、欧洲高血压学会主席）于1992 年首次提出并系统论述了PROBE 试验设计（图5 ）5 ，还进一步与随机、双盲、对照试验设计进行了对比，指出其优点为更贴近真实临床实践、受试者依从性更好、经济性更优；缺点为盲终点设计虽然可降低在研究结局评估时产生的偏倚，但在控制因研究者和受试者主观因素所致的信息偏倚方面仍存在不足（图6 ）。
图5 PROBE 试验设计5
图6 PR//www.58yuanyou.comOBE 试验设计与采用双盲（DB ）设计的RCT 对比5
目前PROBE 试验设计已被各学科的临床研究广为应用，正对临床实践发挥着越来越多的影响，可谓方兴未艾！本期对PROBE 试验进行的探讨，希望能为各位科研同道设计和开展高质量的RCT 提供参考。
参考文献
1. Gulsin GS, et al. Diabetes Care. 2020; 43(6):1300-1310.
2. Rhrig B, et al. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106(15):262-8.
3. David AG, et al. Lancet.2002; 359(9300):57-61.
4. Laura E Bothwell, et al.N Engl J Med. 2016; 374(22):2175-81.
5. L Hansson, et al. Blood Press. 1992; 1(2):113-9.
6. Schulz KF, et al. Lancet.2002; 359(9307):696-700.
7. Grossman J, et al. Perspect Biol Med. 2005; 48(4):516-34.
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