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获实验小妙招、信号通路解析、科学研究进展
在过去的 50 年中，实验室已经能够通过实验解析导致细胞死亡的过程。早期的研究为了区分细胞凋亡和坏死，主要关注细胞死亡的形态特征。从那时起，关于导致细胞凋亡的程序性死亡通路有了更多发现。我们已经通过 Caspase 3、Bcl-2 和 Fas 等蛋白质进一步了解了凋亡程序性细胞死亡的基本机制。尽管细胞死亡看似简单，但我们已经了解到，导致细胞死亡的信号转导通路比最初猜想的要多得多。
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在过去的几年中，在调节坏死性细胞死亡的研究中取得了令人振奋的进展，其发挥了广泛的生理病理学作用并具有治疗意义。坏死性凋亡和细胞焦亡代表两种共有坏死形态特征（包括细胞肿胀、质膜孔形成和膜破裂）的受调控通路。这些过程通过释放多种损伤相关分子模式 (DAMP)（例如 HMGB1）和炎性细胞因子（例如 IL-1b 和 IL-18）来触发炎症反应。
坏死性凋亡是在抑制凋亡的条件下激活的细胞防御途径。它需要磷酸化 MLKL 假激酶的 RIPK3 激酶的激活。在 Ser358（小鼠中的 Ser345）的 MLKL 磷酸化导致 MLKL 低聚以及孔状复合物的生成。MLKL 孔形成阳离子通道，导致进一步的膜破裂和 DAMP 的分泌。RIPK3 激活是通过几个 RIP 同型相互作用基序(RHIM) 结构域相互作用触发的，包括 RIPK1、TRIF 和 ZBP1/DAI，并导致 RIPK3 在 Ser227（小鼠中的 Thr231/Ser232）的磷酸化。受 TNF 家族成员刺激后，RIPK1 介导了典型的坏死性凋亡信号转导，并导致 RIPK1（包括Ser166）的自身磷酸化。此通路可以被 RIPK1 的直接抑制剂 necrostatins（Nec-1、Nec-1s）抑制。
或者，通过先天性免疫应答（包括 TRIF 的 Toll 样受体 (TLR) 募集）或通过DNA 病毒诱导的 ZBP1/DAI 激活来激活 RIPK3。在这种情况下，坏死性凋亡的激活代表了一种替代性的细胞死亡机制，这种机制可以在病原体找到破坏细胞凋亡的途径时被激活。细胞凋亡可通过 Caspas//www.58yuanyou.come-8 介导的 RIPK1 和 RIPK3 剪切来抑制坏死性凋亡。坏死性凋亡期间释放的 Dwww.58yuanyou.comAMP 会导致炎症反应，包括激活细胞焦亡。
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细胞焦亡与坏死性凋亡有一些相似之处。坏死性凋亡常常被认为是细胞凋亡受到抑制的继发性细胞死亡反应，但细胞焦亡通常是因针对传染性病原体的反应而发生的。在有微生物病原体表达的病原体相关分子模式 (PAMP) 或细胞源性 DAMP 时，天然免疫系统的细胞中通常会诱发细胞焦亡，例如单核细胞、巨噬细胞和树突细胞。经典的细胞焦亡诱导需要激活 Caspase-1 才能裂解并激活炎性细胞因子，如 IL-1b 和 IL-18。另外，Caspase-1 能剪切并活化成孔蛋白 Gasdermin D。
裂解时，Gasdermin D 的氨基末端片段低聚化形成一个允许分泌炎性 DAMP 和细胞因子的孔隙，与 MLKL 相似，但大于 MLKL。在此过程中，Caspase-1 被各种炎性小体激活，炎性小体通常包含一个胞质模式识别受体（PRR；一个核苷酸结合结构域和亮氨酸富集重复序列 [NLR] 或 AIM2 样受体 [ALR] 家族成员）、一个接头蛋白(ASC/TMS1) 和 Pro-caspase-1。不同炎性小体可感受诱发细胞焦亡的不同 PAMP 和 DAMP。NLR 和 NLRP3 诱发的最典型通路通过两步骤完成。第一步是引发信号：NF-B 被激活后会诱导一些炎性小体组分的表达，包括 NLRP3、pro-IL-1 和 pro-www.58yuanyou.comIL-18。在www.58yuanyou.com第二个激活步骤中，Caspase-1 被激活且 Gasdermin D 和细胞因子通过蛋白水解被激活。
除了在传染病中研究有用外，对调节坏死的信号通路的研究还具有更广泛的病理学意义，包括神经退行性疾病、自身免疫性疾病、癌症、代谢性疾病、心血管疾病、肝脏、胰腺、肾脏和肠道的炎症以及其他慢性炎症性疾病。这些通路的成员可能作为关键的生物标记以及潜在的治疗靶标。目前，已经实现了靶向 IL-1b 及其受体的治疗策略以治疗关节炎和其他炎性疾病。但是，由于这些方法可导致一般的免疫抑制，因此抑制炎症小体（包括 NLR 和炎性 Caspases）的靶向性更强的方案可能会提供适用性和特异性更好的治疗效果。另外，目前还发现了直接靶向于 RIPK1、RIPK3 和 MLKL 的坏死性凋亡的抑制剂。 RIPK1 抑制剂进行临原由网床研究后发现，其可能用于神经退行性疾病和炎性疾病。焦亡相关分子 Gasdermin D 的抑制剂也被发现可潜在用于治疗败血症。这些通路共同为理解和治疗疾病提供了巨大的希望。
