2019年4月27日参加了在青岛举行的CSCO第三届全国肿瘤免疫治疗高峰论坛，大会上，王宝成教授公布了一项医生调研数据，这是CSCO主导的一项非常有意义的问卷调查，目的在于了解真实临床情况下，医生对于PD-1/PD-L1抑制剂的观点和临床使用状况。
经筛选，报告分析了588份临床医生提供的有效问卷，其中参与问卷的348位临床医生有处方临床经验，因此，该调研具有一定的代表性和说服力。
588名临床医生参与调研，三甲医院占58%，肿瘤科占62%
其中一项调查结果提示，有78%的医生对免疫检查//www.58yuanyou.com点抑制剂有意愿超适应症（off-label）使用，这项占比，较医学界公布的肿瘤医生52%超适应症使用的结果更高一些。
早在2012年NEJM发表一篇关于off-label使用的报告提及美国大约20%超适应症使用。药物的Off-label（超适应症）使用是临床上常见又令人困惑的问题，对患者、医生和药企而言，不近情理地严格禁止和半推半就的倡导都存在风险，为了有一个恰当的解决方案，我们有必要梳理几个www.58yuanyou.com问题。
先说说什么是off-label（超适应症）使用
简单粗暴的定义就是超出药品说明书所表明的适应症、给药路径和剂量。比如帕博利珠单抗目前中国批准的适应症是用于经一线治疗失败的局部晚期或转移性黑色素瘤的治疗和联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，用于其他肿瘤均属于off-label 使用。
纳武利尤单抗用于治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，用于其他肿瘤属于off-label。
目前中国批准上市PD-1抑制剂适应症，超出部分
均属于off-label
药物监管部门批准的说明书具有法律效力，没有按照说明书的相关指导用药，处方医生在遇到医疗纠纷时，会处于不利的境地。
多年来超适应症用药一直屡禁不止，背后除了有经济利益的直接驱动，也有许多令医学界进退两难的伦理困境。
一方面，超适应症用药可以为探索药物的更多功能提供途径，但另一方面也会引发“超适应症推广”的乱象。
在中国（大陆）造成off-label使用的原因
1）中国监管部门批准时间比其他国家晚。
近2年来，国家药品监督局（NMPA）锐意改革，大大缩短了跨国药企创新药物在中国的审批时间。
但是，与美国FDA、欧盟EMA、主要药品监管部门相同药物和适应症的批准时间相比，甚至与香港和澳门的批准时间相比，仍然有1-2年的时间差，这在客观上造成了有些创新药物出现off-label的语境。
2）制药企业不愿意进行耗时而昂贵的临床研究。
获原由网得监管部门药物适应症批准，最主要依据是详实可靠的疗效和安全性证据，拥有该药品专利权的药企是提供药物有效性和安全性的主体，数据都是通过大量的临床研究获得，一项phase III期临床研究的费用在100-200万美元左右，时间大约2-5年不等，对于一个可能有多种适应症的药物，制药企业会综合专利到期时间、该适应症的市场潜力和研发投入等因素评估是否扩展适应症。
如果最终评估的结果是不扩展该适应症，有些国家和地区很可能永远都没有该适应症，临床医生只能依照指南的推荐指导临床，有潜在的法律风险。
3）适应症申请正在审批中。
78%的医生会超适应症使用PD-1/PD-L1抑制剂
CSCO的调研结果显示，78%的医生会超适应症使用PD-1/PD-L1抑制剂，超适应症用药的主要原因，依次为国外有适应症，国内没有，占64%，可以解读为医生主要看FDA或EMA是否已经有适应症，和我们NMPA审评官员的思路接近，看证据。
有高级别证据，但国内外均无适应症，占45%，解读为医生倚重临床研究证据。患者没有标准治疗可选，占45%，这个比例是很高，解读为医生以患者利益为重，从伦理和科学的角度出发，提供恰当的解决方案。
患者要求，占21%，说明患者从各种渠道获得PD-1/PD-L1抑制剂的科普性知识后，与医生商讨使用创新药物的可能性，另一个侧面反映出患者在选取自费贵重肿瘤药物时，有一定的话语权。
从上面的调研结果可以看到，off-原由网label使用是客观存在的事实，同时鉴于off-label使用存在的法律风险，医生在用药前应该与患者充分沟通药物的有效性、安全性、存在的风//www.58yuanyou.com险和没有适应症等情况，获得患者的书面知情同意，避免事后不必要的医疗纠纷，不经意间成了网红。
参考文献：
N Engl J Med 2008; 358: 1427-1429
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