前言
在爱在延长炎症性肠病基金会（the China Crohn’s & ColitiPpabss Foundation, CCCF）的资助下，我有幸来到了武汉大学病理中心，跟随肖书渊教授学习，在肖教授及其团队的指导下，我对消化道疾病病理诊断方面有了更系统更全面的认识。
娄晓盈和肖教授合影
在以往的工作中，我也遇到过很多消化道非肿瘤性病变，非肿瘤性疾病在病理特征上有很多重叠的地方，不管对临床还是病理医生来说，鉴别诊断都是具有挑战性的。作为病理医生，怎样才能给临床提供更有价值的信息，这不仅需要病理医生了解不同疾病的病理特征，还需要病理医生抓住病变的主要特征，提出最有价值的诊断及鉴别诊断。下面针对小肠粘膜活检，谈一谈我的个人体会。Ppabs
一、如何评估有病变的小肠粘膜组织
小肠病变在整个消化道疾病中所占比例虽然不高，但小肠疾病起病多隐匿，症状特异性不强，病变部位较深，因此取材及诊断常常较困难。对于小肠粘膜活检，病理医生更应该意识到标本的珍贵，而不能仅仅是做一个“粘膜慢性炎”的诊断。拿到一个小肠粘膜活检标本，首先要确定有没有病变，这就需要病理医生非常熟悉正常的小肠粘膜结构，对于没有病变的组织，可以下“正常粘膜组织”的结论。对于有病变的小肠粘膜组织，可通过以下方式进行评估。
（一） 对病变模式进行评估
是炎症模式还是毒性/缺血损伤模式或者是混合模式。炎症模式主要见于感染，药物，IBD。毒性/缺血损伤模式主要见于药物，血管病变，感染，移植物抗宿主病（graft versus-host disease，GVHD），自身免疫性肠炎等，以上疾病也通常表现出混合模式。
（二）对小肠绒毛及隐窝上皮评估
包括小肠绒毛是否萎缩，隐窝是否有慢性改变，杯状细胞和潘氏细胞是否减少或缺失，表面上皮及隐窝内是否有淋巴细胞浸润（正常情况下每100个上皮细胞内淋巴细胞数目不超过20个），是否有凋亡。
（三）对固有层的评估
包括固有层内炎症细胞浸润的类型，浸润淋Ppabs巴细胞的成分，浆细胞是否存在，有无肉芽肿。看到间质内B淋巴细胞以及浆细胞的缺失，常提示有免疫缺陷病，需要结合临床症状，实验室检测排除有没有普通可变型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID），GOOD综合征以及一些自身免疫性疾病。看到肉芽肿要鉴别有无克罗恩病以及感染。
二、小肠常见病变模式
对小肠粘膜进行系统性评估之后，简单介绍几种常见的病变模式：
慢性小肠炎模式
慢性小肠炎模式表现为小肠绒毛萎缩伴固有层急、慢性炎症细胞浸润，隐窝可增生，分支，变形，也可伴幽门腺化生。这种模式在活检中最常见，需要鉴别的诊断也很多，包括感染，药物，CD，缺血以及免疫相关的肠炎等。这时就需要密切结合临床病史，有时系统性活检对于鉴别诊断也非常有意义。
NSAID类药物可局部刺激肠粘膜，使上皮细胞损伤，失去细胞间紧密连接，增加药物的粘膜渗透性以及微循环障碍。使肠腔内抗原，胆汁，细菌产物浸润肠壁，刺激肠壁进一步发生炎症反应。因此NSAID类药物相关肠炎可表现为慢性小肠炎模式，如表面上皮损伤，伴有中性粒细胞及浆细胞浸润，也可形成溃疡。还可发生类似毒性缺血性损伤的模式。NSAID类药物引起的绒毛萎缩通常是比较轻微的，原由网如果重度，弥漫性绒毛萎缩则不首先考虑NSAID类药物引起的。还有一类发生在小肠与长期大量服用NSAID类药物相关的肠病，小肠隔膜病（Diaphragm disease），组织学改变可有粘膜的损伤和溃疡，粘膜下层纤维化，表现为毒性/缺血损伤模式。在肖教授那里学习时就遇到了一例这样的病例，仔细多次询问病史，该病人并没有NSAID类用药史。这样的组//www.58yuanyou.com织学形态让我想起了发生在结肠的粘膜脱垂，以及某些缺血性肠炎的组织学改变，不知道这类疾病除了与药物相关，是否还与慢性缺血相关。
隔膜样肠病；右上示：隔膜突向肠腔；左下示：隔膜处表面上皮呈慢性炎改变，伴幽门腺化生；右下示：隔膜处粘膜下层纤维化，伴神经纤维增生。
慢性小肠炎伴淋巴细胞浸润上皮
上皮内看到较多淋巴细胞浸润时，需要鉴别的诊断有淋巴瘤，乳糜泻，热带口炎性腹泻，自身免疫性肠炎，免疫缺陷，药物等。乳糜泻在西方国家比较常见，而在我国发病率相对较低。在国内看到这种模式首先要考虑自身免疫性肠炎，免疫缺陷相关肠炎，免疫抑制剂等药物相关性肠炎。
免疫缺陷相关肠炎最常见的是CVID，该病主要表现为反复的呼吸道感染，易发生机会性感染。由于B细胞发育障碍导致浆细胞缺失，从而使免疫球蛋白产生障碍，临床表现为低免疫球蛋白血症。组织学常表现为小肠绒毛萎缩，固有层浆细胞缺失，上皮内淋巴细胞浸润，常伴有淋巴组织增生及淋巴滤泡形成。
CVID: 小肠活检，固有层内浆细胞缺失，小肠绒毛萎缩，上皮内淋巴细胞浸润，可见凋亡小体
CVID：胃活检示萎缩及化生性改变，伴有淋巴组织增生，淋巴小结形成
慢性小肠炎伴潘氏细胞、杯状细胞
减少或缺失
小肠上皮内杯状细胞和潘氏细胞减少或缺失，首先要考虑的就是自身免疫性肠炎（Autoimmune Enteropathy,AIE）。这种病人常表现为难治性腹泻，通常合并一种或多种自身免疫性疾病。自身免疫抗体经常可以阳性，包括抗核抗体和抗肠上皮抗体。但是自身抗体并不是在所有病例中均可检测到，在未检测到自身抗体时也不影响自身免疫性肠炎的诊断。但在免疫缺陷的病人中，有少数病人也会合并有自身免疫性肠炎，出现杯状细胞和潘氏细胞减少，这种情况就需要我们结合临床表现进行鉴别。
自身免疫性肠炎；左图示：十二指肠绒毛萎缩,隐窝增生，固有层内大量淋巴细胞、浆细胞浸润，右图示：杯状细胞及潘氏细胞完全消失，隐窝内可见凋亡小体
CVID合并自身免疫性肠炎，十二指肠绒毛萎缩，杯状细胞及潘氏细胞完全消失
慢性小肠炎伴肉芽肿形成
看到肉芽肿永恒不变的话题就是CD肉芽肿与感染相关的肉芽肿如何鉴别。我们都知道CD肉芽肿比较小，感染相关的肉芽肿体积通常较大，中央可伴坏死。但即使这样有时鉴别两者仍然是非常困难的。我觉得我们可以从疾病的发生、发展过程理解，这样虽然不能完全鉴别两者，但至少可以逐渐积累经验，不断加深理解。感染相关的肉芽肿在我国最常见的是结核，在我国南方某些地区有另一种比较常见的感染就是血吸虫感染。两者都可以形成肉芽肿，并且肉芽肿体积可以很大，可以伴有坏死。不论是结核杆菌还是血吸虫虫卵，首先都是作为异物存在于肠壁内，因此这些肉芽肿都还是属于异物肉芽肿，可伴有多核细胞反应。在肠壁内有虫卵处发生炎症反应，组织细胞包裹异物，因此感染相关的炎症反应通常是围绕肉芽肿发生的，并且较常出现在粘膜下层。粘膜层没有被累及的区域粘膜可以完全正常。而CD的肉芽肿通常较小，位于粘膜内，并且还可看到局灶的隐窝破坏，并且病变通常呈阶段性累及多个部位。
左上示:感染肉芽肿，体积较大，位于粘膜下层，右上示: 表面隐窝结构相对正常,左下示: 炎症反应主要围绕肉芽肿，肉芽肿周边出现淋巴细胞浸润
三、结语
对于消化道非肿瘤性疾病，病理学表现常缺乏特异性，很多疾病都有组织学上的重叠。因此需要病理医生熟练掌握每种疾病的病理学形态，同时需要充分结合临床、影像以及内镜表现。病理医生尽量提供给临床最合适的诊断和鉴别诊断。随着大家对非肿瘤性疾病的认识不断加深，也都充分认识到了结合临床，多学科讨论对非肿瘤性疾病诊断的重要性。但我觉得只关注临床病史还是远远不够的，非肿瘤性疾病在我们做出诊断时给出的往往都是一个倾向性诊断意见，需要对病人进行长期的随访，最终的诊断是由病人的实际疾病转归为金标准的。作为病理医生，只有将病人的疾病转归与组织学形态联系起来，才能更深刻的理解病变，更好地掌握鉴别诊断。
四、致谢
感谢肖书渊教授在百忙之中抽出宝贵的时间对我们悉心指导，感谢武汉大学病理中心的各位老师，特别是热情的田素芳老师、陈琼荣老师、罗峻老师、技术组刘欢老师、陈琰琰医生和祁贝秘书，还有科室里的规培医生以及进修医生。感谢北京大学深圳医院的陈翠敏医生，感谢中山大学附属第一医院的叶子茵老师，感谢黄艳主任及科室同事对我的支持和帮助，感谢爱在延长炎症性肠病基金会。
（本文所用图片来自武汉大学病理中心或文献，部分图片由肖教授提供。）
作者简介
娄晓盈
中山大学附属第六医院病理科医师
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