《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》规定：“应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价。”
一时间业界出现了“溶出派”和“BE派”两大阵营的对峙，“究竟谁才是临床疗效一致性的金标准”也引发了诸多探讨。在4月21-22日召开的第六届亚洲仿制药国际峰会上，多位业内专家就如何正确看待体外溶出与BE试验给出了各自的答案。
溶出试验还是BE试验
目前，国际上多采用BE试验作为仿制药物上市的批准证据。尽管体外溶出试验具有操作方便快捷、花费少、重现性好等优点，并且具备潜在的BE试验预测力，但其并不一定能真实反映体内生物等效性。
多位与会专家均表示，进行体外溶出试验最重要的目的在于提高体内BE试验的成功率。体外溶出一致，体内生物等效的概率会大大提高；体外溶出不一致，也可能会出现体内生物等效的情况。在对药物体内吸收机理足够了解的条件下，企业也可以在体外溶出不一致的情况下进入BE试验，最理想的情况是在进入BE试验之前就确保体外多条溶出曲线做到一致。
“四个溶出介质中，两个一致两个不一致，关键在于判断哪条溶出曲线更有预测力，具有什么样的生理含义。”中国药科大学教授杨劲认为，如果企业竭尽全力后发现溶出曲线依然存在不确定性，可以考虑进入BE试验。他强调，体外溶出只是人体生物等效的指标之一，每一种检测方法各有利弊，很难用单一的检测方法解决所有的问题，企业要善于利用各种工具组合起来解决不同的问题。
越洋医药开发有限公司董事长闻晓光表示：“不要机械地理解为四条曲线，做得越多，进入BE试验的时候心里越有底，我鼓励企业尝试在各个介质条件下进行溶出试验，这是为我们自己好。”
此外，杨劲还提示，要特别关注药物浓度-时间曲线下面积（AUC）、最大血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等关键指标的变异值，估算试验的偶然变异和制剂间的差异，有助于确定正式试验的样本例数，以便企业判断BE试验的相关预算。
BE试验豁免有难度
“仿制药和原研药在原料辅料、处方工艺方面的差异，设计不合理，试验执行等多种因素都可能造成BE试验失败。”对此，杨劲建议企业多讨论、多交流，试验前要对暴露水平影响敏感因素进行预估和控制，预先演练试验过程，从而更好地磨合研究队伍，“依据预BE试验结果，对比原研药和仿制药的体外释放特点和体内药时曲线特点，理解药物吸收机理，明确限速步骤，同时对体内AUC、峰浓度、变异等影响分开讨论，进一步优化处方工艺。”
然而，无论从时间上还是资金上来看，BE试验都为企业带来了不小的压力。CFDA于4月8日下发的《人体生物等效性试验豁免指导原则（征求意见稿）》规定，符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许采取体外溶出度方法进行一致性评价，具体品种名单由CFDA另行公布。
“这提示我们，有些药物是否可以通过体外足够多的试验尽量减少体内试验，达到豁免标准？”中山大学药物制剂工程研究中心主任吴传斌教授建议，采取BCS1类药物首选申请BE豁免的策略，BCS3类药物在做好体外一致的情况下，特别是15min溶出大于85%的品种，应争取做到BE试验十拿九稳。
不过，华力康生物科技有限公司执行董事兼首席科学官王泽人博士提出了疑问，“基于BCS1类的生物豁免需要满足三个条件，高溶解性和快速溶出相对较容易证明，关键是高渗透性，如果申报资料的英文说明书或者FDA生物等效性指导原则上标明该药物的绝对生物利用度是100%，是否还需要每家企业做渗透性验证试验？”
据一位熟悉国外仿制药研发的业内人士介绍，测定药物原由网渗透性的试验难度很大，不容易找到具备相关仪器和技术的实验室，并且花费的成本与BE试验相差无几。“虽然FDA在2015年5月把生物//www.58yuanyou.com等效豁免拓展至BCS3类药物，看上去口子更宽了，但借鉴其申请及批准BE试验豁免药物的实际经验，国内BE试验豁免落地还是存在一定的难度。”
评估风险很关键
在北京金城海创生物科技有限公司CEO王海盛看来，不同品种本身的特性也为BE试验的成功与否带来了不确定性，比如有些品种只要能够控制批次之间的差异，通过BE试验的概率就很高；有些品种即使能够保证体外溶出一致，BE试验仍然存在很高的失败风险，所以企业应当首先考虑参比制剂确定、BE试验成iQRLvaKjcy功率较高的品种。“希望国内企业一方面可以积极主动参与一致性评价，另一方面借助行业协会的力量抱团形成统一的声音，解决进口替代和医保支付可及性的问题。//www.58yuanyou.com”
据了解，在四条溶出曲线一致的情况下，美国市场一次性通过BE试验的成功率在50%左右，如果前期进行的预BE试验能够取得成功，正式BE试验成功率可以提高到80%。
有专家指出，即使把原研药与原研药进行比较，也会存在一定概率等效药品不等效的现象。为了避免这种情况，建议企业依据风险高低做好顶层设计，明确执行路径iQRLvaKjcy和关键步骤。“以往100%通过BE试验的现象不复存在了，企业要做好有可能会失败的心理准备。”
■编辑 徐水元
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